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       近日，南方科技大学生物医学工程系微流控-生物材料课题组与深圳大学、常州大学、复旦大学等单位合作，发现了一类多臂抗生素，在探索多重耐药细菌感染治疗方面取得了重要进展。相关研究结果以“Multi-armed antibiotics for Gram-positive bacteria”为题，发表在Cell Host & Microbe上。由于该工作的重要性，该文章被选为Cell Host & Microbe杂志本期特色文章（Featured Article）。Cell Host & Microbe杂志还同时发表同期Preview文章对该工作进行评论。

       细菌耐药性是当前全球最紧迫的公共卫生威胁之一，每年都有数十万人因金黄色葡萄球菌等细菌的耐药性而丧生。这些耐药菌株引发的感染几乎无法治疗，给临床医学带来了巨大的挑战。因此研发新的抗生素以克服细菌耐药性成为了科学家们需要攻克的难题。团队发现了一类在结构上与现有抗生素结构不同的新型多臂抗生素（multi-armed antibiotics, MAAs）。MAAs对多重耐药的革兰氏阳性菌表现出卓越的抗菌活性。其抗菌机制涉及MAAs与革兰氏阳性菌的选择性相互作用，以及对细胞壁组装的抑制作用。该发现为有效对抗多重耐药细菌感染提供了一种新的策略，并为进一步开发新一代抗生素提供了有力的基础。

       该研究的灵感来自于前期发现的抗菌分子——四[4-(4'-羧基苯基)苯基]乙烯（E-4PBA）。E-4PBA是由一个核心和四个臂结构组成的多臂分子（multi-armed molecules, MAMs）。该团队对MAMs的核心和臂结构进行了筛选和构效关系研究，成功在50种MAMs中筛选出八种有效的潜在抗生素。这些潜在抗生素的核心结构为乙烯（E）、碳原子（C）、苯（B）、氮原子（N）或三嗪（T），臂结构为4-苯基苯甲酸（PBA）、4-乙烯基苯甲酸（VBA）或4-乙炔基苯甲酸（EBA）。MAAs对革兰氏阳性菌具有优异的抗菌活性，其中具有N核心和三个PBA臂的分子（N-3PBA）表现出了最为显著的抗菌效果，其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）可以达到0.008 μg/mL，远低于传统抗生素和其他已报道化合物的MIC值。

       该团队选取N-3PBA分子对其抗菌机理进行了深入研究。荧光成像结果显示，N-3PBA能够选择性地与革兰氏阳性菌发生相互作用，增加革兰氏阳性菌的荧光强度；而革兰氏阴性菌由于其外膜的存在，阻止了N-3PBA的进入。结构光照明荧光显微成像结果显示N-3PBA与细胞壁和细胞膜染料呈现共定位效果，表明N-3PBA主要定位于细菌的细胞被膜位置。TEM和SEM结果显示N-3PBA主要引起分裂期细菌的细胞壁（尤其是横隔部位细胞壁）的显著增厚。进一步的细胞实验揭示了MAAs通过靶向细胞壁合成通路中的脂质载体来抑制细胞壁的组装，包括抑制肽聚糖和磷壁酸的生物合成。

       MAAs可以有效对抗多重耐药的革兰氏阳性菌。MAAs对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有优异的杀菌性能。在体外杀菌实验中，MAAs能够杀灭＞99.99 %的MRSA，其杀菌性能远远优于万古霉素。在体内实验中，MAAs在MRSA引起的伤口感染和败血症模型中展现了优异的治疗效果。与此同时，MAAs还展示出良好的生物安全性、生物利用度、代谢稳定性以及选择性。因此MAAs可能成为治疗多重耐药细菌感染的潜在抗生素。

       总之，作者不仅发现了八种用于治疗多重耐药细菌感染的潜在抗生素，还为新型抗生素的设计和筛选提供了新的化学骨架（multi-armed chemical scaffold, MACS）。这一成果对于人们对抗日益严峻的细菌耐药性问题具有重要意义。

       该研究得到了国家重点研发计划、深圳市科技计划、国家自然科学基金和广东省重大人才引进项目等项目的资助支持。

       原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00259-7